Se define como el momento en el que la célula excitable no responde ante un estímulo y por lo tanto no genera un nuevo Potencial de Acción. Se divide en dos: Periodo Refractario Absoluto (o Efectivo) y Periodo Refractario Relativo.
El Periodo Refractario Absoluto es aquel en el que los Canales de Na sensibles a voltaje se encuentran "inactivados", por lo que se deja el transporte de sodio.
En cambio el Periodo Refractario Relativo se da en alguna parte de la Fase de Repolarización, en donde los Canales de Na paulatinamente comienzan a cerrarse para así comenzar a abrirse y transportar nuevamente sodio, por lo que al agregar un estímulo excitatorio muy intenso se puede provocar que los canales que se encuentran cerrados en ese momento se abran y generen un nuevo Potencial de Acción. El Periodo Refractario Relativo termina después de la fase de Hiperpolarización (o Postpotencial) en donde todos los Canales de Na sensibles a Voltaje están cerrados y disponibles para un nuevo estímulo.
También existe un Período Refractario Efectivo, que sólo se lo observa en las células musculares cardíacas (esto se debe, porque las células se encuentran formando un sincitio celular). En este caso, la célula se despolariza normalmente, pero no puede conducir dicho estímulo a las células vecinas a ella. Este período refractario, es un parámetro muy útil en la evaluación de drogas antiarrítmicas.
El Periodo Refractario varía de célula a célula, y es una de las características que permiten decir si una célula es más o menos excitable que otra. En otros casos como el músculo cardiaco, su amplio Periodo Refractario le permite la increíble capacidad de no tetanizarse.
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