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Las primeras tentativas de esta práctica en seres humanos ocurrieron a partir de 1935, cuando el neurólogo Egas Moniz se unió con el cirujano Almeida Lima en la universidad de Lisboa para realizar una serie de leucotomías prefrontales - un procedimiento que separaba la conexión entre la corteza prefrontal y el resto del cerebro. Este procedimiento comúnmente (e incorrectamente) llamado "lobotomía", refiere a toda clase de cirugías en los lóbulos frontales del cerebro. Sin embargo, debe llamarse lobotomía a la destrucción de las vías nerviosas sin extirpación y lobectomía cuando sí haya extirpación.
Moniz y Lima afirmaron tener buenos resultados, especialmente en el tratamiento de la depresión, aunque cerca del 6% de los pacientes no sobrevivieron a la operación y con frecuencia se registraban cambios adversos en la personalidad y en el funcionamiento social de los individuos. A pesar de los riesgos el procedimiento se tomó con cierto entusiasmo, especialmente en los EE. UU., como tratamiento para las condiciones mentales previamente incurables. Moniz recibió un premio Nobel en 1949. Sin embargo, toda su fundamentación se había basado en un único caso clínico ni siquiera humano, como afirma John P. J. Pinel. El procedimiento fue popularizado en los Estados Unidos por Walter Freeman, quien ni siquiera era cirujano y que también inventó "el procedimiento de la lobotomía del "pica-hielo": Freeman utilizó literalmente un pica-hielo y un mazo de caucho en vez del procedimiento quirúrgico estándar. En un acto espantoso, Freeman martilleaba el pica-hielo en el cráneo apenas sobre el conducto lacrimal y lo movía hasta cortar las conexiones entre el lóbulo frontal y el resto del cerebro.
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